新冠口服药是否能终结疫情，就在莫努匹韦在英国批准上市的第二天，辉瑞传出另一个抗新冠口服药的好消息，该药物可以将其住院或病死的风险降低89%。新冠口服药是否能终结疫情。
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在新冠疫情出现近两年之后，抗新冠病毒的口服药物开始进入收获期。11月4日，美国药企默克宣布其小分子药物Molnupiravir获得英国药监局批准上市，成为全球第一款获批用于治疗成人轻度至中度新冠感染的口服药物。
仅一天之后，美国辉瑞制药披露其研发的新冠口服药Paxlovid临床试验结果，在出现症状早期服用，该药可降低新冠患者89%的住院或者死亡风险，消息一出，市场上新冠疫苗、中和抗体、检测相关板块的股票应声下跌。
辉瑞新冠口服药试验结果发表后，一位药物研发领域的科学家在《科学》网站上写道：在我们抗击新冠病毒的路上，又出现了一个转折点——我们已经有了疫苗，现在又有了在疾病发生早期可以服用的药物，想想，有多少传染病能拥有这么多武器！
新冠治疗新利器
在新冠大流行持续近两年之后，医生们发现，他们手上的武器依然不多：治疗新冠的药物要么并不直接对付新冠病毒、说不清楚疗效；要么需要注射给药，只能在医疗机构使用。而占感染者绝大多数的、无需住院的轻症、中症感染者，并没有便捷、便宜、易得的口服药。
《自然》杂志写道，起初，这方面的探索主要集中在已有的“老药”中搜寻，找到最有效的一款是地 塞米松。它将使用呼吸机的重症患者的死亡风险降低了三分之一。地塞 米松是一种旨在抑制病情最严重人群过度炎症反应的类固醇药物，并未获批用于新冠，但它被广泛用于治疗病情最严重的新冠患者。
纽兰生物创始人王浩然曾在国际药企诺华担任科学家，他告诉《中国新闻周刊》，类似地 塞米松，羟氯喹、法莫替丁等“老药新用”很多都被证实有一些作用，也用在临床治疗中，但只对某些患者表现出较好疗效，且因毒性较大或机制不清，都不能算作特效药。
还有一些制药公司和研究团队盘点自己“库存”中可能对新冠病毒有用的化合物，这些虽然并非为新冠而设计，但至少在机制上可以说得通。到目前为止，这类药物中目前获得美国FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韦，它需要注射使用。在Ⅲ期临床试验中，研究人员发现，与安慰剂相比，瑞德西韦可将住院患者的总体恢复时间缩短了5天。
美国现在大约有一半的新冠住院患者接受瑞德西韦治疗。但有医生说，不管患者是否接受该治疗，临床中他们往往恢复得很慢。
很快，医生们的“工具箱”里将有两款专为新冠研发的药物：橙色的Molnupiravir，以及红黑色、印着“COVID-19”字样的Paxlovid，二者均为胶囊，在适应症和疗程上很相似。
10月1日，默克公司宣布，其在研的口服抗新冠病毒药物Molnupiravir （中文译名“莫努匹韦”）Ⅲ期临床试验中期数据乐观。该试验纳入了775例受试者，入组条件包括轻度至中度新冠肺炎患者，入组时症状发作不超过5天，且都伴有至少一项疾病结局不佳相关的风险因素，比如年龄、肥胖、糖尿病、心脏疾病
默克的小分子抗新冠口服药Molnupiravir获得英国药监局批准上市。
中期结果显示，莫努匹韦将患者的住院风险或死亡风险降低 50%。在随机分组后的第29 天，接受莫努匹韦治疗患者的住院死亡比例为7.3% （28/385），而安慰剂组这一比例为 14.1% （53/377）。在跟踪的28天内，莫努匹韦治疗组没有死亡报告，相比之下，安慰剂组报告了8例死亡。
“Molnupiravir这个名字是以‘雷神之锤’Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变种。”默克公司全球研发主管这样介绍。这款化合物是一种核苷类似物，它的作用机理是与病毒的RNA聚合酶结合，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，导致病毒因为RNA中出现过多错误而死亡。
基于独立数据监测委员会的建议和与FDA的沟通结果，默克提前终止该项Ⅲ期研究，并计划尽快向FDA提交紧急使用授权（EUA）申请，同时也将尽快向全球其他国家的监管机构提交上市申请。英国已成为第一个批准该药上市的国家，面对的人群是60岁以上老人或至少有一个引发新冠重症的高危人群，比如肥胖或心脏病。
就在莫努匹韦在英国批准上市的第二天，辉瑞传出另一个抗新冠口服药的好消息，更加令人惊喜。其公布的Paxlovid的II/III期临床中期试验结果，出现症状3天内就服药的高危成年新冠感染者，该药物可以将其住院或病死的风险降低89%。“这绝对是针对新冠的一个非常好的药物，是真正的特效药。”王浩然说。
具体来说，出现症状3天内口服Paxlovid药物的患者中，28天观察期内，0.8%（3/389）住院，无死亡；安慰剂组为7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出现症状5天内口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，无死亡；安慰剂组为6.7%（41/612）住院或死亡，其中10例死亡。
该临床试验原计划招募3000名患者，但同样由于中期的积极结果，在和FDA沟通后停止招募及进一步试验。目前，辉瑞正在向FDA申请紧急使用授权。与此同时，美国政府已经预购了辉瑞新药100多万剂，英国和澳大利亚表示已经和辉瑞达成供应协议，分别是50万剂与10万剂。
辉瑞的Paxlovid是一个组合药：小分子PF-07321332（以下简称“332”）与抗HIV药物利托那韦，后者的目的是减缓 “332”在体内的代谢或分解，以使其在体内保持较高的浓度来对抗病毒。治疗过程为，一次吃两片“332”加一片利托那韦，每天吃两次，连续五天。
与莫努匹韦相比，Paxlovid可以被称为第一款真正意义上针对新冠的特效药，因为前者更像是一款广谱的病毒RNA转录酶抑制剂，而PF-07321332则是专门为新冠研发的，它的作用机理是阻断新冠病毒复制所需的.主要蛋白酶“3CL”的活性。
虽然没有在同一个临床试验中进行头对头比较，但临床结果很难不给人留下一个印象：辉瑞的Paxlovid看起来更有效，效果已达到或超过中和抗体。王浩然说，莫努匹韦药效虽然相对要差一点，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更广谱、不易产生耐药性等优点。
不过，清华药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜提醒，对于莫努匹韦，还有一点要注意，因为其作用机理本身，它存在诱导人体细胞突变的风险。尽管目前在默克的试验中还没有观察到该现象，而且一个疗程是服药5天，风险要低一些，但它的确是一个还未被彻底了解的风险。
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近段时间，有关新冠抗病毒口服药的好消息不断。
11月4日，英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准了默克（Merck）和瑞奇贝客公司联合研发的Molnupiravir新冠抗病毒口服药。英国由此成为全球第一个批准新冠口服药的国家。
英国政府当天表示，该药物“安全且有效”，批准该药物的使用是“我们国家历史性的一天”。据介绍，这种药物在英国被称为Lagevrio，可在家中服用，能够降低新冠感染患者住院和死亡的风险。MHRA建议患者在感染新冠后出现症状的5天内服用该药物。
2021年11月7日，第四届进博会继续在上海举行，抗击新冠疫情在研口服抗病毒药物Molnupiravir引人关注。/IC photo
紧接着，11月5日，辉瑞公司公布了其新冠口服药Paxlovid的二三期临床试验结果，称该药物可将高危新冠患者的住院或死亡风险降低89%。该公司表示，本月将寻求美国食品药品监督管理局（FDA）批准该药物。
对于英国率先批准了默克公司研发的新冠口服药，雅沙雷维奇在接受新京报记者采访时表示，世卫组织此前收到了默克公司提交的关于Molnupiravir新冠口服药的三期试验数据。根据试验结果，这款新型的抗新冠病毒口服药可以防止病毒进一步复制，从而降低新冠患者的住院风险。效果对于新冠初期感染者以及存在引发严重疾病因素的患者比较明显。
雅沙雷维奇还表示，世卫组织将尽快开始审查这些证据，并进一步更新抗疫指导方针。“这是一种新药，因此在引入新冠患者临床护理中应尤为谨慎，必须确保拥有良好的药物警戒机制”。
世卫组织警示称，临床试验一般是在较短时间内，对一小部分选定人群进行研究。但需要注意的是，可能在这些药物被更多样化的人群（包括患有其他并发疾病的人）使用后，才会出现某些副作用。
事实上，英国目前正处于疫情高发期，有分析认为，批准新冠口服药或将为英国抗疫提供一种急需的“武器”，而若是新冠口服药逐渐在更多的国家获批，或将改变全球抗疫局势。
但美国南佛罗里达大学全球健康与传染病研究中心流行病学专家埃德温·迈克尔认为，新冠口服药不是全球抗疫的“游戏规则改变者”，而是帮助防止感染者患重病或死亡的一个工具。
迈克尔在接受新京报记者采访时解释称，研发新冠口服药的目的不是为了预防感染，而是为了减少住院和死亡风险，所以它并不会像新冠疫苗那样帮助阻断社区传播。而不能阻断社区传播，也就无法结束这场全球大流行。
事实上，对于新冠口服药，迈克尔还有一层担忧，“有了新冠口服药，很多人可能会更加坚定不打疫苗，因为（他们认为）若是感染了，可以服用这些药物以避免重病。”他强调，新冠口服药是抗击疫情的有用辅助手段，但在全球抗疫问题上，重点仍应放在提高疫苗接种率。
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辉瑞和默克的药物区别在哪里？
在辉瑞口服药出来前，我们曾分析过默克公布的口服药Molnupiravir，其临床试验数据显示患者住院或死亡风险降低约50%，详见文章：较真丨终结疫情出现曙光？口服抗病毒药物临床试验成功，可以替代疫苗吗？这两个药物的区别在哪里呢？
从最基本的打击目标来看，两个药是类似的——Paxlovid与Molnupiravir都是通过抑制新冠病毒复制来起治疗作用，但在具体的抑制方法与靶点上不同。如前文所述，Paxlovid是通过抑制3C样蛋白酶，让新冠拿不到复制增殖必需的非结构蛋白。Molnupiravir则是直接针对病毒复制RNA基因组这个步骤，使病毒中引入错误的碱基，基因组接连出错后，病毒也无法存活。
简言之，Paxlovid是让病毒没法获得复制增殖需要的工具，复制不了；Molnupiravir是让病毒复制不断出错，突变致死。
两个药的临床试验设计也有相似性。但从结果看，Paxlovid降低住院死亡风险高达89%，而Molnupiravir为50%，好像差距很大，但这种比较不可取。
比较两个不同的临床试验结果需要谨慎，特别是在对两个临床试验的细节都知之甚少的情况下。Molnupiravir的试验里，安慰剂组重症死亡比例达到了14%，辉瑞的是7%左右，这可能意味着两个药的入组人员情况差异很大。能在感染早期使用、有效降低住院死亡风险的新冠抗病毒药，都是非常好的，也是现在急缺的，所以两个药的结果都很好。
无论是Paxlovid还是Molnupiravir，这两个药物都是给感染早期的新冠病人使用，作用是降低重症或死亡风险。一些人可能会质疑，这种防重症的药能不能算特效药？毕竟按我们日常的感觉，似乎得是“药到病除”，能治愈疾病的药才能和“特效”挂上号。
实际上，现在的新冠治疗缺的恰恰是这类降低重症风险的口服抗病毒药。新冠是一种自限性疾病——人体的免疫系统会被入侵的新冠病毒激活，而随后的免疫反应可以帮助我们把病毒逐渐清除掉。这也是为什么新冠患者在感染一段时间后就不再具有传染性——此时体内已经没有活病毒可以去感染其他人了。对于这样的疾病，药物的研发本身就不能以所谓的“治愈”为标准，而是看能不能缩短病程，或者减轻疾病严重程度。
对于一个已经感染新冠的患者，治疗药物的需求正是降低患者转为重症的风险。Paxlovid与Molnupiravir通过在感染早期就进行干预，大幅降低感染者的重症风险，对新冠整体医疗效果的提升有着重大突破意义，甚至可能可以让新冠轻症化、流感化，大大降低疫情对社会的影响。
最后，Paxlovid与Molnupiravir不是互相冲突的。作为两个机理不同的抗病毒药物，它们都显示了非常好的效果，这为以后口服药的使用提供了更大的扩展空间。抗病毒药是多多益善的，因为病毒完全有可能针对一种抗病毒药物产生抗药性，所以有不同机理、多个类型的抗病毒药物非常关键。以后也许可以通过联用不同机理的抗病毒药进一步提高有效性，或者减少抗药性突变株出现的风险。
总之，辉瑞、默克的口服新冠抗病毒药的成功为我们控制疫情提供了新工具。如果可以综合利用疫苗、包括口服药在内的治疗药物，以及非药物的公卫措施，那么我们就可以早日走出疫情的阴影。
